Účinek vitaminu C je v onkologii závislý na dávce NIH vyzývá: „Dejte šanci vitaminu C“

Dle doporučení ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) je potřeba vitaminu C u onkologických pacientů zvýšena. Vyplývá to z několika faktorů: z role, kterou hraje zánětlivý proces v etiologii onkologických chorob (při zánětu je zvýšená potřeba askorbátu), z úlohy oxidativního stresu v rozvoji zánětu i v etiologii onkologických chorob a dále z deficitu vitaminu C u onkologicky nemocných. Tento deficit je individuální, nicméně potlačit oxidativní stres a zánět jako etiologické procesy vzniku onkologických chorob je žádoucí.

Guidelines Americké společnosti pro parenterální výživu (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN) a Národního onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI) také rozlišují mezi potřebami fyziologickými, u zdravého jedince, a patofyziologickými u nemocného. Potřeba vitaminu C během zánětlivých onemocnění výrazně stoupá, což je zdůvodněno přítomností oxidativního stresu a redistribucí vitaminu C v organismu.

Rozlišení dávek vitaminu C na fyziologickou a nutričně farmakologickou úroveň potvrzuje studie, ve které byla kriticky nemocným pacientům parenterálně podávána dávka až 3 g denně, což za 7 dní reprezentuje dávku celkem 21 gramů (Berger, 2009). Ve schématu, které je uvedeno níže, toto dávkování u infuzní terapie vitaminem C reprezentuje antioxidativní a protizánětlivé účinky. Jak je uvedeno dále, při dalším navýšení dávky vitaminu C lze dosáhnout účinku netoxicky chemoterapeutického.

Vysoká dávka jako součást onkologické léčby

Vysoká dávka vitaminu C v řádu gramů (která může být efektivní jen při parenterálním podání, vzhledem k omezenému vstřebávání po podání perorálním – maximální vstřebatelná perorální dávka vitaminu C činí 200 mg) nejen vyrovnává sníženou hladinu u těchto pacientů, ale svým antioxidativním, protizánětlivým a selektivně protinádorovým účinkem příznivě působí jako součást onkologické terapie. K tomuto efektu je třeba molárních plasmatických koncentrací, dosažitelných jen parenterální aplikací.

Z těchto důvodů také autoři studií k tomuto tématu podávali vysoké dávky vitaminu C intravenózně; například aplikovali dávky počínaje 7,5 g denně v pomalé infuzi (Mikirova, 2012). U pacientů byly po této úvodní dávce provedeny laboratorní testy, včetně hladiny kreatininu, a při zjištění hodnot v mezích normy bylo pacientům nabídnuto podávání stoupajících dávek vitaminu C až do 50 g v infuzi 3x týdně. U 75 % pacientů poklesla hladina prozánětlivých parametrů, jako je C-reaktivní protein (CRP), IL-1?, IL-2, IL-8, TNF-? či eotaxin.

Projevila se korelace mezi hladinou nádorových markerů (PSA, CEA, CA27.29, CA15-3) a hladinou CRP. Nejvýrazněji poklesly nádorové parametry u pacientů s karcinomem prostaty, v jehož etiologii hraje podle autorů významnou roli zánět.

Plasmatická hladina potřebná pro cytotoxický účinek

Riordan (1995) zavedl klinický protokol intravenózního podávání vitaminu C, publikoval příslušná farmakokinetická data (Riordan, 2003), kazuistiky (Gonzalez, 2005) a výsledky klinické studie, ve které byl pacientům v infuzi podáván vitamin C v dávce od 0,15 do 0,7 g/kg/den po dobu 8 týdnů (Riordan, 2005).

I v další studii (Hoffer, 2008) byla mapována farmakokinetika vitaminu C u pacientů s onkologickým onemocněním. Pacienti dostávali dávky 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9 a 1,5 g/ kg/den 3x týdně. Průměrné trvání této léčby činilo 10 týdnů. Sérový kreatinin u zařazených pacientů v průběhu studie nestoupal (medián byl 72 µmol/l), nedocházelo tedy k poruše renální funkce. Koncentrace kyseliny askorbové v séru byly přímo úměrné dávce. Pokud jde o trvání zvýšené hladiny v séru, při dávce 1,5 g/kg (kterou autoři doporučují jako optimální) přetrvává plasmatická koncentrace 10 mmol/l po dobu 4,5 hodiny a koncentrace 5 mmol/l po dobu 7 hodin. Pokud jde o toleranci vitaminu C podávaného nitrožilně v uvedených dávkách, vyskytly se jen nezávažné příznaky, například bolesti hlavy, nauzea či průjem. Autoři konstatují, že dávka 1,5 g/kg vitaminu C podávaná 3x týdně je bezpečná, bez závažnější toxicity pro pacienty s normální funkcí ledvin a bez známek urolitiázy při výchozím vyšetření.

Protože v literatuře se uvádí, že plasmatická hladina potřebná pro cytotoxický účinek činí minimálně 5 mmol/l (Hoffer, 2008), byla dávka 1,5 g/kg stanovena jako optimální vzhledem k adekvátnímu farmakokinetickému profilu a dobré toleranci. Tato dávka byla ve studii dobře tolerovaná. Autoři předpokládají, že u vyšší dávky by mohly vyvstat problémy nikoli z důvodu toxicity vitaminu C, ale spíše vzhledem k následné vysoké osmolalitě plasmy. Pokud se vyskytly nějaké nežádoucí účinky, vztahují je autoři nikoli k účinku vitaminu C, ale jsou podle nich obvyklé při aplikaci jakéhokoli roztoku s vysokou osmolalitou. Podle jejich zkušeností se jim dá zamezit tím, že se pacientům před infuzí a během ní doporučuje více pít. Autoři považují za prokázané, že aplikace vitaminu C v dávce 1,5 g/kg denně, podávané v infuzi trvající 90–120 minut 3x týdně pacientům s normální renální funkcí, je bezpečná, bez závažných nežádoucích účinků a touto dávkou lze dosáhnout plasmatické koncentrace minimálně 10 mmol/l po dobu několika hodin, což považují u onkologicky nemocných za žádoucí.

Bezpečnost vysokých dávek vitaminu C

Bezpečnost podávání vysokodávkovaného vitaminu C u onkologicky nemocných byla též prokázána ve studii s nemocnými s karcinomem pankreatu, kde byl vitamin C podáván v kombinaci s gemcitabinem (Welsh, 2013). Pacientům byla aplikována testovací dávka 15 g/den ve 250 ml 5% vodného roztoku dextrózy, a to infuzí trvající 30 minut. Pokud byla tato dávka tolerována, následovala v průběhu kalendářního týdne druhá, stejně vysoká. Poté byla 2x týdně podávána zvyšující se dávka až do dosažení plasmatické hladiny askorbátu 350 mg/dl. Infuze s vitaminem C byly podávány ve 4týdenním cyklu. Pokud jde o bezpečnost vysokodávkovaného vitaminu C, nebyly zaznamenány žádné projevy toxicity limitující dávku (DLT) ani žádné závažné nežádoucí účinky.

Jak ukazují uvedené studie, u onkologicky nemocných s normální funkcí ledvin (a bez urolitiázy) při výchozím vyšetření je parenterální aplikace vitaminu C v uvedených dávkách bezpečná, v žádné ze studií autoři neuvádějí vznik oxalátové urolitiázy jako následku podávání vitaminu C těmto pacientům.

Účinek je závislý na dávce

Vitamin C reprezentuje esenciální složku výživy a zároveň se využívá jeho terapeutický potenciál v léčbě onemocnění podmíněných oxidativním stresem u kriticky nemocných pacientů, včetně onkologických.

Fyziologické koncentrace vitaminu C jsou potřebné pro řadu různých enzymatických, respektive biochemických procesů, jako je tvorba kolagenu, syntéza karnitinu, dále se účastní metabolismu železa, syntézy dopaminu, syntézy serotoninu z tryptofanu, přeměny cholesterolu na žlučové kyseliny či hydroxylace kortisolu. Vitamin C je také kofaktorem detoxikačních eliminačních reakcí v játrech v rámci systému CYP450.

Pro dosažení fyziologické koncentrace vitaminu C v krevní plasmě (1,08–1,44 mg/dl) postačuje pro zdravého jedince perorálně podaná miligramová denní dávka 100–200 mg. Ta byla prokázána jako optimální z hlediska farmakokinetického vstřebávání vitaminu C ze střeva. Vstřebání dávek vyšších než 200 mg po perorálním podání je již limitováno stropovým efektem, a proto je tyto vyšší dávky nutné podávat parenterálně.

Fyziologická dávka je ovšem nedostačující u nemocných, u nichž je nutné suplementovat vitamin C parenterálně v gramových dávkách, jelikož takové dávky reprezentují účinky terapeutické.

V dávkách 0,1–0,6 g/kg tělesné hmotnosti se u vitaminu C projevuje jeho účinek antioxidační, imunomodulační, protizánětlivý a selektivně cytostatický vůči nádorovým buňkám. Na tomto rozhraní gramových dávek proběhla klinická studie prokazující, že parenterálně podaný vitamin C u onkologicky nemocných lidí zlepšuje tělesné, duševní a kognitivní funkce (Yeom, Jung et al., 2007). Tyto výsledky potvrzující signifikantní zlepšení kvality života publikuje také studie realizovaná na univerzitě v Kolíně nad Rýnem, ve které byla pacientkám s karcinomem prsu podávaná 1x týdně po dobu 1 měsíce infuze obsahující 7,5 g vitaminu C (Vollbracht, Schneider et al., 2011).

Ve velmi vysokých dávkách, v rozmezí 0,75–1,75 g/kg tělesné hmotnosti, vitamin C vykazuje selektivně cytotoxický účinek vůči nádorovým buňkám. Příklady klinických studií, které využily této vrcholové dávky vitaminu C jako netoxického chemoterapeutika, byly uvedeny v textu výše.

Doporučené terapeutické režimy – dávkovací schémata

Následující dávkovací schémata definují využití léčebného potenciálu vitaminu C v parenterální výživě, a to v závislosti na podávané dávce. Zároveň je uveden jeho mechanismus účinku a také terapeutický efekt, který lze od parenterálně podané dávky vitaminu C očekávat. Následující příklady jsou odvozeny pro pacienta vážícího 75 kg.

1. Vitamin C v dávce 0,1 g/kg tělesné hmotnosti 1x týdně

• Mechanismus účinku: imunomodulační.
• Očekávaný efekt: Zvýšení kvality života onkologického pacienta, snížení toxicity chemoterapeutik, hlavně v oblasti imunitních buněk.

Vitamin C v této nutriční dávce působí na různé typy buněk imunitního systému tak, že ochraňuje leukocyty před oxidativním stresem. Ve svém důsledku má tento ochranný účinek vitaminu C zásadní vliv na ochranu buněk imunitního systému před toxicitou chemoterapeutik (častá leukopenie po chemoterapii).

Dále vitamin C působí na zvýšení proliferace a diferenciace lymfocytů (podpora vzniku Th1, Th2, Th reg lymfocytů), zlepšuje odpověď lymfocytů na antigenní podněty (zvýšená protiinfekční obrana vůči bakteriím i virům), ochraňuje lymfocyty před apoptózou (prodlužuje jejich životaschopnost). Vitamin C svým neutralizačním vlivem na volné radikály (antioxidativní efekt) snižuje riziko poškození tělesných buněk, včetně buněk imunitních.

2. Vitamin C v dávce 0,2–0,6 g/ kg tělesné hmotnosti 2x týdně

• Mechanismus účinku: protizánětlivý efekt na základě antioxidativího působení.
• Očekávaný efekt: zvýšení kvality života, snížení toxicity chemoterapie, podpora účinnosti chemoterapeutických konvenčních postupů, prevence metastáz, prodloužení doby remise, prodloužení doby do progrese, cytostatický účinek na nádorové buňky.

Vitamin C v tomto rozmezí dávek působí protizánětlivě, a to na několika úrovních:

• přímý vliv na snížení hladiny prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-?, IL-1, IL-2, IL-8,
• snížení hladiny oxidativního stresu v organismu a s tím související výskyt volných radikálů.

Inhibicí patofyziologického zánětlivého procesu dochází k výraznému zlepšení zdravotního stavu na úrovni tělesných departmentů, což vede ke stimulaci mechanismů (imunita, nervový systém) podporujících šanci na uzdravení. Snížení prozánětlivé pohotovosti organismu snižuje možnou vitalitu a progresi nádorových onemocnění, prodlužuje stav remise a oddaluje propuknutí progrese nádoru, zvyšuje kvalitu života.

3. Vitamin C v dávce 1,0 g/kg tělesné hmotnosti 2x týdně

• Mechanismus účinku: protinádorový efekt na základě prooxidativního působení.
• Očekávaný efekt: selektivně cytotoxický vůči nádorové buňce.

Tento nutričně-terapeutický protokol se s výhodou používá u onkologických pacientů, kteří nemohou být léčeni chemoterapeutiky, případně synergicky posiluje účinek chemoterapeutik. Dále se tato dávka může podávat společně s chemoterapeutiky u závažných forem malignit (např. ca pankreatu). Vysoká dá

vka vitaminem C je potřebná pro dosažení protinádorově působících plasmatických hladin vitaminu C, a to minimálně 350 mg/dl po dobu několika hodin. Dávku je možné zvyšovat do 1,75 g/kg tělesné hmotnosti, aniž by se projevily toxické reakce. Léčba je velmi dobře snášena a nebyly pozorovány nežádoucí účinky.

Tab 1: Autor: ZDN

Tab 2 a 3: Autor: ZDN

Tento protokol začíná podáváním 15 gramů vitaminu C jakožto testovací dávky z hlediska snášenlivosti léčby. Pokud je terapie dobře snášena, dávka se zvyšuje každý týden o 15 g, až do 75 g. Tato dávka by se měla podávat dlouhodobě, až do zlepšení objektivních markerů nádoru. Při zlepšení stavu pacienta léčbu náhle nevysazujeme, z důvodu případného rebound fenoménu, ale postupně snižujeme dávky. Vitamin C patří do dlouhodobé léčby a výživy onkologického pacienta.

Z hlediska bezpečnosti, jak dokládají poslední studie (Hoffer et al., 2008; Welsh et al., 2013), uvedené dávky vitaminu C nezvyšují riziko tvorby oxalátů. V klinické praxi se nepotvrdil ani další tradující se názor, že antioxidanty ve stadiu progrese nádorového bujení mohou nepříznivě ovlivnit protinádorovou terapii pomocí volných radikálů. Americký National Cancer Institute tento vliv vitaminu C na snížení účinku chemoterapie vyvrací, a to ve svém komentáři k práci publikované v roce 2008 (Heaney ML et al., 2008).

Tab 4: Autor: ZDN

Závěr

Vitamin C je v dávce 200 mg již dnes součástí doporučené multikomponentní parenterální výživy. Ovšem uvedená dávka vitaminu C je podle aktuálních poznatků určena pro zdravého jedince k udržení některých fyziologických funkcí (tvorba kolagenu, syntéza katecholaminů, hydroxylace steroidů, tyrosinu a xenobiotik, biosyntéza karnitinu ad.). Tato fyziologická dávka nemá farmakologické účinky a prokazatelně nemůže v době nemoci zvrátit jeho deficit, pohybující se u onkologicky nemocných mnohdy téměř na úrovni skorbutu.

Pacient je vystaven oxidativnímu stresu, který je živnou půdou pro chronické zánětlivé reakce, významně přispívá ke vzniku nádorů, působí mutace DNA, poškozuje tkáně. Deficitní hladiny vitaminu C vedou zejména ke zhoršení funkcí imunitního, cévního a nervového systému, proto pacienti trpí nevolností, nechutenstvím, nespavostí, depresemi atd. V případě nerespektování této skutečnosti dochází ke zbytečnému snížení efektivity konvenční chemoterapie a radioterapie, deficit vitaminu C může velmi negativně ovlivnit onkologickou léčbu.

S využitím vitaminu C na úrovni nutriční intervence v rámci onkologické léčby není potřeba váhat, jelikož pro nasazení parenterální výživy u onkologických pacientů (v rámci protinádorové léčby) existují relevantní odborné argumenty. Ostatně zmíněné terapeutické využití v onkologii potvrzuje zájem, jenž o vitamin C projevují americké univerzity a další odborná pracoviště včetně Národního onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI), který spadá pod Národní zdravotní ústavy (National Institutes of Health, NIH). Momentálně je s vitaminem C organizováno deset velkých klinických studií v oboru onkologie. V současné době probíhají v USA a jedna v Kodani (kde je zaznamenán celosvětově největší výskyt karcinomu slinivky). Všechny jsou vztaženy do oblasti, kde selhává chemoterapie nebo kde je vhodná kombinace vitaminu C s chemoterapií. Studie využívají jeho parenterální podání v dávce cca 1,5 g/kg tělesné hmotnosti s tím, že v této dávce vitamin C působí jako netoxické chemoterapeutikum.

Dvě studie jsou realizovány přímo pod NCI-NIH (Trial of High-Dose Ascorbate in Glioblastoma Multiforme + Clinical Trial of High-Dose Vitamin C for Advanced Pancreatic Cancer / PACMAN II). A je to právě tato nezávislá americká instituce vyzvala všechny zdravotníky světa, aby dali vitaminu C ve své klinické praxi šanci (give C a chance) a zapojili se do observační studie, kterou tvoří kazuistiky založené na důkazech (best cases). V Evropě je tato kazuistická studie organizována s léčivým přípravkem Vitamin C – Injektopas 7,5g (Pascoe, Německo), který byl nedávno zaregistrován SÚKL (jako koncentrát pro infuzi). Zájemci z řad lékařů, kteří chtějí své pacienty zařadit do této postregistrační observační studie, se mohou hlásit na kontaktech společnosti Edukafarm: e-mail: edukafarm@edukafarm.cz, tel.: 224 252 435, fax: 222 516 048. Bude jim dán k dispozici protokol a podmínky.

Zpracování dané problematiky je součástí edukačních aktivit podpořených v rámci projektu Popularizace zdraví – Po. Zdrav.

O autorovi: MUDr. Pavel Kostiuk, CSc., PharmDr. Lucie Kotlářová, PharmDr. Zdeněk Procházka, Edukafarm MUDr. Jiří Slíva, Ph. D., Farmakologické ústavy 2. a 3. LF UK v Praze

Zdroj:  https://zdravi.e15.cz/clanek/mlada-fronta-zdravotnicke-noviny-zdn/ucinek-vitaminu-c-je-v-onkologii-zavisly-na-davce-nih-vyzyva-dejte-sanci-vitaminu-c-470876